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specifici che sono difficili da raggiungere tramite gli interventi chirurgici tradizionali.Il dispositivo può essere erogato attraverso un catetere percutaneo e sfrutta i materiali magnetoelettrici per ricevere dati e alimentazione attraverso i tessuti tramite un sistema su chip da 1 mm × 0,8 mm programmabile digitalmente.L'impianto del dispositivo direttamente sopra il nervo sciatico nei ratti e vicino a un'arteria femorale nei maiali (con un cavo di stimolazione introdotto in un vaso sanguigno attraverso un catetere) ha consentito la stimolazione wireless dei nervi sciatico e femorale degli animali.Gli impianti magnetoelettrici minimamente invasivi possono consentire la stimolazione dei nervi senza la necessità di un intervento chirurgico a cielo aperto o l'impianto di generatori di impulsi alimentati a batteria.La modulazione bioelettronica dell'attività neurale è un potente strumento per il trattamento di molti disturbi, soprattutto quando questi disturbi non possono essere gestiti efficacemente con le terapie convenzionali.Ad esempio, i dispositivi elettronici che stimolano l'attività neurale sono efficaci per il trattamento di disturbi come il morbo di Parkinson, l'epilessia, il dolore cronico, la perdita dell'udito e la paralisi1,2,3,4,5,6,7.Questi dispositivi sono più efficaci se impiantati nel corpo dove possono stimolare selettivamente i bersagli nervosi desiderati;tuttavia, l'invasività dell'impianto può introdurre rischi aggiuntivi per il paziente.Gli impianti invasivi possono anche portare a complicazioni come l'infiammazione cronica, che può ulteriormente degradare la funzionalità del dispositivo e portare al fallimento8,9,10.Il sistema vascolare che accompagna i nervi come parte del fascio neurovascolare fornisce una via meno invasiva per avvicinarsi ai bersagli nervosi11.Gli impianti neurali esistenti per bersagli nervosi come il ganglio della radice dorsale (DRG) possono soffrire di un'infezione del sito che provoca l'espianto del dispositivo e interventi chirurgici di follow-up12.Gli stimolatori neurali endovascolari (EVNS) di dimensioni millimetriche erogati tramite un catetere intravascolare a bersagli dei tessuti profondi con una procedura minimamente invasiva attraverso i vasi sanguigni all'interno del corpo lascerebbero il tessuto bersaglio indisturbato.Di conseguenza, l'impiego endovascolare dei dispositivi è spesso associato a un rischio inferiore rispetto agli approcci chirurgici aperti: i tempi di recupero sono drasticamente ridotti e le infezioni del sito sono estremamente rare11.Dati questi vantaggi, un approccio endovascolare alla stimolazione neurale sarebbe interessante per la moltitudine di bersagli nervosi centrali e periferici adiacenti alle strutture vascolari, come i bersagli nel cervello profondo, i nervi periferici e il cuore13,14,15.Recentemente sono stati sviluppati diversi nuovi dispositivi bioelettronici endovascolari che esemplificano i benefici della stimolazione del tessuto neurale attraverso il sistema vascolare16,17,18,19.Tuttavia, questi dispositivi hanno cavi di stimolazione collegati a generatori di impulsi o bobine induttive di dimensioni centimetriche.I lunghi fili delle derivazioni e l'impianto di dispositivi di dimensioni centimetriche creano ulteriori punti di guasto e richiedono un intervento chirurgico a cielo aperto che riduce alcuni dei vantaggi di un approccio chirurgico endovascolare20.Miniaturizzando gli impianti bioelettronici ad un diametro di pochi millimetri, sarebbe possibile erogare terapie di neuromodulazione endovascolare interamente con procedure minimamente invasive che si basano su cateteri percutanei.Per miniaturizzare sufficientemente il dispositivo in base ai vincoli dimensionali del catetere (<3 mm di diametro), è necessaria una qualche forma di alimentazione wireless per sostituire le batterie più ingombranti se prevediamo un funzionamento a lungo termine.Sebbene siano state dimostrate diverse modalità innovative di trasferimento dell'energia wireless, tra cui radiazione a radiofrequenza in campo lontano, accoppiamento induttivo in campo vicino, elettromagnetismo a medio campo con modalità ibride induttiva e radiativa, ultrasuoni e luce, deve ancora esserci una dimostrazione di un mm stimolatore neurale di dimensioni wireless e programmabile digitalmente che opera a una profondità di diversi centimetri in un grande modello animale21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35, 36.Qui ci rivolgiamo alla magnetoelettrica (ME) come tecnologia wireless per il trasferimento di dati e potenza grazie alle sue grandi densità di potenza, all'elevata tolleranza al disallineamento e alla capacità di operare nei tessuti profondi rispetto alle tecnologie di alimentazione wireless alternative per gli impianti bioelettronici37,38.I nostri risultati mostrano che è possibile stimolare in sicurezza i nervi periferici utilizzando elettrodi posizionati all'interno dei vasi sanguigni e che possiamo fornire la stimolazione utilizzando un impianto bioelettronico di dimensioni mm.Combinando i dati ME e l'erogazione di potenza con un circuito integrato specifico per l'applicazione (ASIC), otteniamo un dispositivo miniaturizzato che misura solo 3 × 2,15 × 14,8 mm³ quando è completamente incapsulato.Rispetto ai dispositivi miniaturizzati alimentati a ultrasuoni, il nostro Bio ImplanT (ME-BIT) alimentato da magnetoelettrico mantiene i livelli di potenza funzionale su una gamma più ampia di disallineamento traslazionale e angolare e non necessita di gel o schiume a ultrasuoni per accoppiare l'energia dal trasmettitore29,31, 32,33.Inoltre, rispetto alle precedenti dimostrazioni in vivo di dispositivi alimentati da ME che non erano programmabili digitalmente37, la tecnologia ME-BIT qui descritta può ricevere dati digitali tramite l'effetto ME per programmare l'ampiezza e la tempistica dello stimolo elettrico.Come prova di concetto, mostriamo che questi ME-BIT possono essere alimentati diversi centimetri sotto la superficie del tessuto e possono stimolare elettricamente i bersagli dei nervi periferici attraverso il sistema vascolare in un grande modello animale.Questi studi di prova di principio aprono la porta a terapie bioelettroniche minimamente invasive basate su EVNS.Per superare la sfida dei dati wireless e dell'erogazione di potenza agli impianti bioelettronici in miniatura, abbiamo sviluppato un sistema di erogazione di dati e potenza sulla base della ME, che raggiunge densità di potenza elevate entro i limiti di sicurezza per l'esposizione umana39.I materiali ME forniscono un'erogazione di potenza efficiente per gli impianti bioelettronici convertendo direttamente i campi magnetici in campi elettrici sulla base delle proprietà del materiale37,40.Nel nostro caso, utilizziamo un materiale laminato a doppio strato costituito da Metglas, uno strato magnetostrittivo, e titanato di piombo e zirconio (PZT), uno strato piezoelettrico.Quando applichiamo un campo magnetico al materiale, il materiale magnetostrittivo genera una deformazione che si accoppia allo strato piezoelettrico che, a sua volta, genera un campo elettrico37.Pertanto, applicando un campo magnetico alternato alla frequenza di risonanza acustica del film, possiamo fornire energia in modo efficiente al nostro impianto37,38,39,41,42.Oltre a fornire potenza, possiamo anche trasmettere dati al nostro impianto modulando la frequenza del campo magnetico applicato.Lo spostamento di frequenza determina una variazione dell'ampiezza della tensione ricevuta, che può essere interpretata come una sequenza di bit digitali che specifica i parametri di stimolazione per l'impianto41,42.Nel complesso, il sistema EVNS wireless completo è costituito da un trasmettitore di campo magnetico esterno, un film ME che raccoglie energia e dati dal campo magnetico e un circuito integrato (IC) personalizzato che interpreta i dati digitali e genera lo stimolo elettrico fornito dal elettrodi (Fig. 1a).La Figura 1b mostra una panoramica concettuale del sistema implementato in un modello animale di grandi dimensioni in cui una bobina di superficie può essere utilizzata per trasmettere in modalità wireless un campo magnetico per alimentare e programmare l'impianto per la stimolazione endovascolare.a, L'intero sistema EVNS include un driver di campo magnetico collegato a una bobina risonante sintonizzata sulla frequenza di risonanza del film ME.La bobina emette un campo magnetico modulato in frequenza e commuta tra tre diverse frequenze per modulare i dati e la potenza ricevuti dall'impianto ME-BIT.Il campo magnetico viene convertito in un campo elettrico dal film magnetoelettrico.Nello specifico, lo strato magnetostrittivo Metglas si deforma meccanicamente sotto il campo magnetico e trasferisce la deformazione risultante allo strato piezoelettrico PZT e induce una tensione.L'ampiezza della tensione viene quindi modulata spostando la frequenza del campo applicato.La modulazione di tensione risultante ricevuta dal ME-BIT programma il circuito integrato personalizzato per emettere la forma d'onda dello stimolo desiderata.b, Per i nostri esperimenti di prova del concetto, il ME-BIT viene impiantato prossimalmente a un vaso sanguigno in profondità all'interno del tessuto e alimentato in modalità wireless attraverso una bobina magnetica in un maiale.Il cavo di stimolazione dell'impianto viene introdotto nel vaso per stimolare i bersagli nervosi vicini.c, Viene mostrato un rendering dell'impianto con tutti i componenti esterni, incluso il sistema su chip (SoC), il condensatore esterno e il trasduttore ME.d, Fotografia del dispositivo completamente confezionato all'interno di una capsula stampata in 3D che riposa in una guaina trasparente.L'impianto è incapsulato con una resina epossidica non conduttiva prima di essere impiantato nel corpo e ha il potenziale per essere erogato per via endovascolare.Il ME-BIT stesso è costituito da un film magnetoelettrico con una dimensione di 1,75 mm × 5 mm e uno spessore di 0,3 mm per l'alimentazione wireless e il trasferimento dei dati, un ASIC per modulare la potenza e la stimolazione del ME e un condensatore esterno per l'accumulo di energia ( Fig. 1c), il sistema è confezionabile per adattarsi a un catetere francese da 11.Per i nostri esperimenti, abbiamo confezionato il ME-BIT all'interno di una capsula di acido polilattico stampata tridimensionale (3D) personalizzata con elettrodi integrati che possono essere utilizzati anche per alimentare elettrodi esterni (Fig. 1d).Con questo design, la capsula in miniatura non solo può essere erogata attraverso un catetere minimamente invasivo, ma può anche fungere da dispositivo neuromodulatore completo in grado di ricevere energia, sottoporsi a programmazione e trasmettere stimolazione al tessuto neurale.Per fornire dati e alimentazione all'impianto, abbiamo progettato un trasmettitore di campo magnetico che guida una corrente bifasica ad alta frequenza in una bobina risonante41.Mantenendo i livelli di potenza del trasmettitore al di sotto di 1 W, possiamo raggiungere intensità di campo >1 mT, sufficienti per alimentare il ME-BIT a una profondità di 4 cm entro i limiti di sicurezza.Poiché l'ampiezza della tensione ME raggiunge il picco alla frequenza di risonanza acustica, possiamo inviare segnali digitali al nostro ME-BIT dissintonizzando la frequenza del campo magnetico applicato.La figura 2 mostra il nostro protocollo di comunicazione con le fasi di ricarica, trasferimento dati e stimolazione.Come si vede in Fig. 2b, possiamo selezionare 3 frequenze per trasmettere dati digitali.La prima frequenza 'Dati 1' corrisponde alla risonanza meccanica (345 kHz).Questa è la frequenza di massimo voltaggio (e massimo trasferimento di potenza), che utilizziamo come 1 digitale, e per le fasi di carica e stimolazione.La seconda frequenza 'Dati 0' è desintonizzata di ~5 kHz.Questa frequenza di 350 kHz produce una tensione di ampiezza inferiore, che viene utilizzata come 0 digitale. La terza frequenza è desintonizzata di 55 kHz dal picco di risonanza e produce una tensione ancora più bassa rispetto al segnale 'Data 0'.Questa "frequenza notch" di 400 kHz viene utilizzata per indicare l'inizio del trasferimento dei dati e delle fasi di stimolazione.Utilizzando le proprietà meccaniche del film ME per ricevere i dati sulla base della modulazione di frequenza, possiamo evitare di accendere e spegnere la bobina del trasmettitore, che richiederebbe un tempo di assestamento di 100 µs per i nostri trasmettitori risonanti.Dato il rapido tempo di assestamento di questo schema di modulazione di frequenza, troviamo che 64 cicli della frequenza portante possono trasmettere in modo affidabile un bit, risultando in una velocità di trasmissione dati di 4,6 kbps.Utilizziamo un carico utile digitale di 18 bit per stimolazione, che rappresenta un preambolo e una calibrazione in tempo reale del riferimento di demodulazione.Questo carico utile combinato con la fase di carica produce una velocità di stimolazione massima di 1 kHz, che rientra ampiamente nell'intervallo delle tipiche applicazioni di stimolazione neurale41.a, Diagramma temporale del funzionamento dell'impianto.L'impianto effettua cicli di carica, trasferimento dati e fase di stimolazione.Il condensatore off-chip viene caricato nella fase di carica per immagazzinare energia per la stimolazione.Nel trasferimento dei dati, i dati di downlink vengono ricevuti e demodulati dall'ASIC per programmare gli stimoli.Il funzionamento dell'impianto è completamente controllato dal trasmettitore attraverso la modulazione di frequenza, che cambia la frequenza portante del campo magnetico per le diverse tensioni indotte del film ME.b, La tensione picco-picco per un film che risuona in una modalità di vibrazione estensionale a 345 kHz in funzione della frequenza del campo magnetico.Per la comunicazione con il SoC vengono scelte tre diverse frequenze di campo.Il dato 1 indica la tensione più alta che viene utilizzata per la fase di carica e per la codifica dei 'dati 1'.Spostando la frequenza di 5 kHz si ottiene un calo del 25% in Vpp che viene utilizzato per "dati 0", come si può vedere nel pacchetto di dati evidenziato in rosso.La terza frequenza o frequenza di notch viene scelta con uno spostamento > 50 kHz, il che fa scendere il Vpp > 85%.Viene utilizzato per indicare l'inizio e la fine della fase di trasferimento dei dati.c, La bassa impedenza del film alla risonanza si trova a ~700 Ω per supportare budget di potenza a livello di milliwatt.d, Un riepilogo del carico utile dei dati, inclusa l'intestazione per la calibrazione della soglia di demodulazione e i bit utilizzati per la programmazione dell'ampiezza, del ritardo e della durata dell'impulso di stimolazione.e, Schema a blocchi del trasmettitore magnetico (a sinistra) e ASIC personalizzato dell'impianto (a destra).Il trasmettitore magnetico contiene un controller che si interfaccia con un personal computer (PC), un driver di campo magnetico e una bobina magnetica risonante per generare un campo magnetico alternato a bassa frequenza.L'ASIC si interfaccia con una pellicola ME per ricevere alimentazione e dati in modalità wireless e consiste in moduli di gestione dell'alimentazione, recupero dati, controllo e stimolazione per guidare la stimolazione programmabile.L'energia per la stimolazione ad alta potenza viene immagazzinata nel condensatore fuori chip e lo stimolo viene erogato attraverso gli elettrodi di bordo.Stimiamo che questo dispositivo possa generare un massimo di 4 mW fintanto che i film ME possono mantenere una tensione di risonanza di picco di> 8 tensione picco-picco (Vpp) con un'impedenza della sorgente resistiva inferiore a 1 kΩ (Fig. 2d) .Questo livello di potenza è sufficiente per molte applicazioni di stimolazione neurale43.Per fornire una stimolazione affidabile indipendentemente dall'accoppiamento tra il trasmettitore e il ME-BIT, l'impianto include un ASIC personalizzato che utilizza i dati ricevuti digitalmente per programmare la forma (monofasica o bifasica), l'ampiezza (da 0,3 V a 3,3 V con 4 bit risoluzione), l'ampiezza dell'impulso (da 0,05 ms a 1,2 ms con risoluzione a 3 bit) e il ritardo (da 0,01 ms a 0,8 ms) della stimolazione.La tensione di riferimento di stimolazione è anche programmata dai dati di downlink per generare una tensione di alimentazione di stimolazione superiore del 10% all'ampiezza desiderata.Di conseguenza, l'impianto raggiunge un'efficienza di stimolazione >90% ηstim per un'ampiezza di stimolazione di 1,5–3,3 V;rispetto alla potenza di stimolazione (<9 mW), il consumo energetico del SoC è trascurabile (<9 µW).Pertanto, ci aspettiamo poco riscaldamento a causa della perdita di energia sul chip.Inoltre, questa elevata efficienza riduce anche la potenza del trasmettitore richiesta e il riscaldamento associato.L'ASIC, fabbricato con tecnologia TSMC (Metal-oxide-semiconductor) complementare a 180 nm, misura solo 1 mm × 0,8 mm mentre svolge diverse funzioni per garantire una forte stimolazione e comunicazione.La tensione alternata indotta da ME viene prima raddrizzata alla tensione di corrente continua (CC) Vrect da un raddrizzatore attivo a ponte intero con un'efficienza di conversione della tensione dell'84%.Questa tensione rettificata viene quindi convertita da un convertitore di tensione CC, che fornisce la tensione adeguata e accumula energia sul condensatore fuori chip Cstore per la stimolazione.Il convertitore di tensione genera anche un'alimentazione ad alta tensione VDD_H per altri circuiti per la gestione dell'alimentazione, incluso il regolatore a bassa caduta di tensione e il generatore di riferimenti di tensione, e garantisce anche l'avvio a freddo del sistema.Un'alimentazione a bassa tensione costante VDD_L di 1 V è fornita dal regolatore a bassa caduta di tensione per il controller, il demodulatore di dati e il generatore di riferimento di temporizzazione.Per garantire il corretto funzionamento del sistema, viene attivato un segnale POR (power-on-reset) quando VDD_L si stabilizza.Per mantenere la funzionalità affidabile degli impianti con tensioni ME variabili causate da variazioni nella distanza e nell'allineamento trasmettitore-impianto, le transizioni di fase dell'IC sono completamente controllate dal trasmettitore attraverso le brevi tacche nella tensione ME.Inoltre, la soglia di demodulazione per i dati modulati in ampiezza viene generata autonomamente all'inizio del ciclo di trasmissione dati per evitare errori di recupero dati dovuti a variazioni della tensione ME.Nel frattempo, un clock di sistema globale viene estratto dalla sorgente da un circuito di recupero del clock basato su un comparatore a bassa potenza, garantendo riferimenti temporali invarianti di processo e tensione per il campionamento e la stimolazione dei dati.Troviamo che il nostro approccio di trasferimento di potenza basato su magnetoelettrico mostra una migliore tolleranza per il disallineamento traslazionale e angolare rispetto ad altri impianti di dimensioni mm.Le nostre simulazioni mostrano che i ME-BIT possono tollerare un disallineamento traslazionale di circa 3 cm dal centro della bobina del trasmettitore e una profondità di 3 cm nel tessuto.Utilizzando la modellazione agli elementi finiti (COMSOL) per modellare il campo magnetico generato dalla nostra bobina del trasmettitore a 15 giri, troviamo un campo magnetico quasi uniforme su un diametro interno di 6 cm della bobina (>70% dell'area totale del trasmettitore), come mostrato in Fig. 3a.La linea tratteggiata in Fig. 3b mostra la linea di confine di 1 mT, che è l'intensità del campo operativo per l'impianto.a, Simulazione agli elementi finiti del campo magnetico prodotto da una delle geometrie delle bobine AC utilizzate per alimentare gli impianti ME.La bobina mostrata ha un diametro di circa 7 cm, realizzata con filo litz da 18 AWG e isolata con nastro di poliimmide.È stato dimostrato che l'impianto ME mantiene tensioni funzionali a un campo di 1 mT e la simulazione COMSOL dimostra lo spazio in cui l'impianto rimane funzionale dove i bordi sono destinati a essere 1 mT.b, Viene mostrata una sezione trasversale 2D della simulazione da b, in cui è possibile generare un campo di 1 mT a una distanza di 30 mm e mantenere l'uniformità laterale in caso di disallineamento traslatorio (linea tratteggiata rossa).c, Dati sperimentali che misurano la tensione rettificata dell'impianto (a sinistra) quando l'impianto viene allontanato dal centro della bobina.Affinché il dispositivo rimanga funzionante, la tensione rettificata deve essere >1,8 V come mostrato con la linea tratteggiata rossa.Viene anche mostrata la tensione ME picco-picco (a destra).d, la simulazione COMSOL del ME-BIT posizionato all'interno di un blocco di tessuto stratificato (muscolo di 20 mm, grasso di 5 mm, pelle di 2 mm) viene utilizzata per modellare le tolleranze del disallineamento angolare in vivo per entrambe le rotazioni angolari θ e φ.e, Viene mostrata un'immagine sperimentale per un modello ex vivo di tessuto suino.Il trasmettitore di campo magnetico, che è una combinazione del magnete permanente e della bobina CA, è posizionato sul lato sinistro del tessuto.La pellicola ME incapsulata alimenta un impianto fino a 40 mm all'interno del tessuto eterogeneo, mentre la tensione rettificata dell'impianto viene misurata e utilizzata per calcolare l'efficienza del trasferimento di potenza.f, PTE misurato per l'impianto ME in funzione della distanza nel tessuto.A una distanza operativa di 30 mm, la potenza del trasmettitore era di circa 6 W per mantenere la potenza dell'impianto di 1,17 mW, con un'efficienza dello 0,01%.Quando abbiamo testato la nostra bobina del trasmettitore a 15 giri, abbiamo scoperto che potevamo effettivamente alimentare i nostri film ME al di sopra della nostra tensione operativa (> 3,6 Vpp) a una distanza di 3 cm in aria dalla superficie della bobina, con una tolleranza di disallineamento che corrispondeva al Diametro interno della bobina di 6 cm (Fig. 3c).Questa tolleranza al disallineamento è più di 27 volte maggiore rispetto agli impianti alimentati a ultrasuoni recentemente segnalati con una finestra traslazionale in scala mm33.La migliore tolleranza di allineamento sarebbe vantaggiosa per le applicazioni in cui un individuo potrebbe voler allineare un trasmettitore più volte al giorno o montare un trasmettitore indossabile che potrebbe spostarsi e spostarsi nel tempo.Inoltre, il trasferimento di potenza basato su ME dimostra anche incoraggianti tolleranze di disallineamento angolare.Rispetto alle bobine induttive che raccolgono potenza sulla base del flusso magnetico, i materiali ME raccolgono potenza sulla base dell'intensità del campo magnetico.Di conseguenza, è stato dimostrato che ME dimostra un trasferimento di potenza più stabile in funzione del disallineamento angolare39.Questa stabilità angolare è completata dal fatto che la grande permeabilità magnetica dello strato di Metglas aiuta a concentrare le linee del campo magnetico lungo la lunghezza del film ME44.Per valutare la tolleranza angolare del ME-BIT in vivo, abbiamo utilizzato un modello COMSOL per simulare come viene influenzata la tensione ME quando subisce un disallineamento angolare nel tessuto (vedi Metodi).Poiché la bobina simulata è radialmente simmetrica, abbiamo scoperto che ruotando il film nella direzione θ, come mostrato in Fig. 3d, o nella direzione angolare φ, la tensione ME decade in modo simile con entrambe le variazioni angolari ed è in grado di mantenere >40% della tensione massima con una rotazione di 90°.I dispositivi e gli impianti esistenti che utilizzano antenne ME probabilmente condividono tolleranze angolari simili e hanno dimostrato di essere operativi a grandi distanze;tuttavia, questi dispositivi sub-mm operano principalmente a frequenze molto più elevate (da 60 MHz a 2,5 GHz)45,46,47.A queste frequenze più elevate, l'assorbimento e la riflessione dei tessuti diventano più consistenti, il che riduce l'ampiezza del campo che può essere applicata entro i limiti di sicurezza48.Inoltre, molte di queste dimostrazioni si basano sulla componente magnetica delle onde elettromagnetiche irradiate, che è piccola rispetto alla componente del campo elettrico.Di conseguenza, i piccoli dispositivi ME che si accoppiano a onde elettromagnetiche radianti vengono utilizzati principalmente per applicazioni di rilevamento e comunicazione a bassa potenza piuttosto che per la stimolazione elettrica, che richiede più potenza.Abbiamo scoperto che i ME-BIT hanno ricevuto abbastanza potenza per funzionare quando sono stati impiantati a una profondità di un centimetro nel tessuto suino (Fig. 3e).In particolare, la pellicola ME contenuta all'interno della capsula IC è stata in grado di alimentare l'IC e mantenere una tensione rettificata sostenuta di 1,9 V. Regolando il campo magnetico e aumentando la distanza tra l'impianto e la bobina del trasmettitore, il ME-BIT è stato in grado di mantenere una tensione di lavoro fino a 4 cm (Tabella Supplementare 1).Questa energia è stata erogata attraverso uno spazio d'aria di circa 3 mm tra la bobina di superficie e il tessuto, dimostrando la capacità di ottenere un trasferimento di potenza wireless senza contatto.Nel caratterizzare l'efficienza dell'accoppiamento di potenza nel tessuto, abbiamo raggiunto livelli di potenza funzionale a una distanza trasmettitore-ricevitore (TX-RX) fino a 4 cm, che è principalmente limitata dalle dimensioni e dal livello di potenza del nostro trasmettitore di campo magnetico.Sulla superficie della bobina, mentre il ME-BIT generava una potenza di picco di 1,17 mW, l'efficienza di picco risultante dell'impianto è risultata essere del 4,4% (Fig. 3f).Per mantenere una tensione funzionale sull'impianto a una profondità di 4 cm, la corrente della bobina è stata aumentata da 0,23 A a 8,6 A rispettivamente a 0 mm e 40 mm di distanza (Tabella Supplementare 1 e Metodi).Sebbene la distanza massima dimostrata qui sia di 4 cm, la tensione ME dipende principalmente dall'intensità del campo magnetico, quindi è possibile ottenere maggiori distanze TX-RX ottimizzando l'elettronica del driver e il design del trasmettitore.Gli esperimenti di prova del concetto mostrano che i ME-BIT alimentati in modalità wireless evocano potenziali d'azione muscolari composti ripetibili (CMAP) insieme a calci delle gambe osservabili quando posti a contatto con il nervo sciatico.Questo impianto miniaturizzato aveva un volume di 6,2 mm3 e pesava 30 mg, rendendolo adatto a piccoli modelli di roditori, ed era in grado di stimolare direttamente il nervo periferico di ratto (n = 2) in vivo (Fig. 4a).La stimolazione per il ratto A, mentre il mote era completamente slegato e alimentato a una distanza di 1 cm, è mostrata in Fig. 4b, dove è stato applicato un treno di impulsi monofasico di ampiezza di impulso di 3 V, 1, 5 ms a 3 Hz.Le registrazioni elettromiografiche dei muscoli del piede hanno mostrato forme d'onda che erano bloccate nel tempo con lo stimolo applicato alla stessa frequenza.Spesso necessario nelle interfacce neurali, i parametri di stimolazione sul ME-BIT possono essere regolati inviando gli opportuni comandi attraverso il campo magnetico.L'impianto non solo è in grado di regolare la sua ampiezza di stimolazione da 0,3 V a 3,3 V come mostrato in Fig. 4c, ma è anche in grado di variare l'ampiezza e la frequenza dell'impulso per soddisfare le esigenze di diverse applicazioni di neuromodulazione e fornire terapie mirate per tenere conto di varianza da paziente a paziente.La programmabilità del dispositivo è mostrata attraverso una dimostrazione acuta con ratto B variando l'ampiezza dello stimolo e osservando la risposta EMG graduata risultante.Regolando la stimolazione e l'ampiezza dell'impulso, la carica totale fornita al nervo potrebbe essere controllata per influenzare direttamente il numero di unità motorie reclutate per suscitare risposte CMAP variabili.In Fig. 4d, abbiamo innervato il nervo sciatico con impulsi monofasici a 1 Hz mantenendo l'ampiezza dell'impulso a 1,5 ms e variando l'ampiezza da 300 mV a 3,1 V. I CMAP risultanti variavano in ampiezza da 0,4 a 2,7 mV dove il numero di le fibre muscolari reclutate sembravano saturarsi quando si aumentava l'ampiezza della stimolazione da 2,1 a 3,1 V.a, Schema dell'impianto di un ME-BIT completamente wireless in un modello di ratto.Il dispositivo è posizionato sopra il nervo sciatico del ratto e alimentato in modalità wireless da un trasmettitore esterno.Gli elettrodi stimolatori sono due tamponi dorati da 1 mm × 1 mm distanziati di 2 mm l'uno dall'altro sul lato inferiore del circuito stampato.Gli elettrodi di registrazione EMG sono posizionati nei muscoli plantari del piede mentre un elettrodo di massa è posizionato più in alto nel corpo.Viene mostrata anche un'immagine del dispositivo effettivo utilizzato per la stimolazione.b, Il dispositivo flottante è impostato per stimolare il nervo a 3 Hz con impulsi di 3 V, 1,5 ms e viene mostrato il segnale EMG registrato.L'inserto mostra un primo piano del tracciato EMG evidenziato.c, Un grafico che mostra impulsi di stimolo bifasico programmati di ampiezza variabile.d, registrazioni EMG medie dai muscoli plantari del ratto che mostrano tracce classificate in risposta a livelli variabili di stimolazione programmata alimentata dall'impianto wireless.Per dimostrare la stimolazione neurale endovascolare e il potenziale di traduzione clinica, abbiamo impiantato il ME-BIT in un maiale e abbiamo dimostrato la stimolazione dei nervi periferici dall'interno dei vasi sanguigni utilizzando un dispositivo wireless.Per questo esperimento, il film è stato montato lungo il circuito stampato (PCB) e saldato a cuscinetti dorati, con il filo di stimolazione saldato a un pad esposto sulla parte superiore del PCB prima dell'incapsulamento del dispositivo (Fig. 5a).Per l'intervento chirurgico, è stata praticata un'incisione nella zampa posteriore del maiale per esporre sia il nervo femorale che l'arteria femorale.L'impianto ME è stato quindi inserito nel sito chirurgico e una guaina da 9 Fr è stata quindi introdotta nell'arteria femorale per consentire l'accesso al vaso.Il filo di stimolazione isolato in parilene collegato all'impianto è stato introdotto nel vaso come mostrato nello schema in Fig. 5b.Le immagini del sito chirurgico mostrano il nervo femorale e una guaina che entra nell'arteria femorale con l'impianto incapsulato posizionato prossimalmente al vaso.Il trasmettitore del campo magnetico è stato quindi portato sulla superficie della pelle per alimentare in modalità wireless l'impianto a una distanza impiantata di 1,5 cm (Fig. 5d).Applicando un impulso di stimolo monofasico da 3 V con ampiezza di impulso di 1,5 ms alla punta esposta del filo endovascolare, il dispositivo ha fornito una stimolazione monopolare mirata con l'elettrodo di riferimento sull'impianto ME.Come mostrato in Fig. 5c, siamo stati in grado di stimolare il nervo femorale attraverso l'arteria femorale a varie frequenze di stimolazione tra cui 10 Hz.Insieme ai CMAP, abbiamo registrato i potenziali d'azione nervosi a valle con elettrodi a gancio bipolari mostrati in Fig. 5e, nonché potenziali evocati somatosensoriali centrali (SSEP) a media temporale (Figura 1 supplementare).Queste registrazioni dimostrano che la stimolazione è stata mediata dai nervi e non è una stimolazione muscolare diretta.Per escludere la possibilità che i nostri dati potessero essere spiegati da artefatti di stimolazione dovuti al campo magnetico applicato, abbiamo eseguito esperimenti di controllo con il campo magnetico desintonizzato dalla lunghezza d'onda di risonanza ME (Fig. 5c).Anche se abbiamo trasmesso lo stesso protocollo di comunicazione, poiché il campo magnetico è stato desintonizzato, il ME-BIT non ha ricevuto accuratamente i dati digitali e l'impianto non ha fornito uno stimolo.a, a sinistra: l'impianto esposto con pellicola ME e cavo di stimolazione saldato nella parte superiore del PCB.A destra: il dispositivo completamente incapsulato nella scatola stampata in 3D e ricoperto di resina epossidica non conduttiva.b, Uno schema della stimolazione endovascolare nel maiale.L'impianto viene posizionato vicino all'arteria femorale mirata e l'elettrocatetere di stimolazione viene introdotto nel vaso attraverso un catetere.c, L'EMG risultante viene mostrato dove gli elettrodi di registrazione sono posizionati sul bicipite femorale del maiale.La traccia blu a sinistra mostra una stimolazione monofasica a 10 Hz con il campo magnetico in risonanza, mentre la traccia a destra è il controllo in cui il campo magnetico e il trasmettitore sono sintonizzati per essere non risonanti.d, Sinistra: primo piano del sito chirurgico con una guaina da 9 Fr che entra nell'arteria femorale, così come l'impianto e il nervo femorale.A destra: il trasmettitore del campo magnetico sulla parte superiore della pelle, che alimenta il dispositivo intravascolare e stimola il nervo femorale a una distanza di circa 1,5 cm all'interno del corpo.e, È stato registrato un NAP mediato nel tempo con elettrodi a gancio bipolari direttamente sul nervo femorale con stimolazione endovascolare wireless.f, Un'immagine a raggi X dell'impianto ME dispiegato per via endovascolare da una guaina da 9 Fr nell'arteria femorale.Il film ME, il condensatore e il SoC possono essere visti nell'immagine a raggi X.Siamo stati anche in grado di dimostrare l'EVNS dei nervi intercostali e del ganglio della radice dorsale, che sono bersagli comuni per il trattamento del dolore cronico12.Come mostrato nella Figura 2 supplementare, siamo stati in grado di introdurre il filo di stimolazione isolato attraverso l'arteria segmentale per raggiungere i nervi intercostali e il DRG del maiale, che sono entrambi a diretto contatto con le arterie intercostali.Simile alla stimolazione del nervo femorale, abbiamo applicato un impulso di stimolo monofasico a 3 V, 1,5 ms con frequenze variabili da 1 a 10 Hz.La punta del filo esposto fornita fungeva da elettrodo monopolare, mentre l'elettrodo di ritorno era un elettrodo integrato situato sull'impianto ME.Siamo stati anche in grado di misurare i potenziali d'azione muscolari composti risultanti dalla stimolazione e osservare le contrazioni muscolari allineate nel tempo nella parete toracica.Quando abbiamo eseguito gli stessi controlli di frequenza fuori risonanza che abbiamo fatto per la stimolazione del nervo femorale, non abbiamo trovato risposta, a sostegno del fatto che l'EVNS del nervo intercostale era anche una stimolazione nervosa dall'interno del vaso sanguigno.Articolo PubMed PubMed Central Google ScholarArticolo CAS PubMed Google ScholarArticolo CAS PubMed Google ScholarArticolo CAS PubMed PubMed Central Google ScholarClin.Articolo PubMed PubMed Central Google ScholarArticolo CAS PubMed Google ScholarArticolo CAS PubMed Google ScholarArticolo CAS PubMed Google ScholarArticolo CAS PubMed Google Scholarris.Articolo CAS PubMed Google ScholarArticolo PubMed PubMed Central Google ScholarArticolo CAS PubMed PubMed Central Google ScholarArticolo CAS PubMed 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